Биосинтез холестерина. Последовательность реакций до образования мевалоновой кислоты, дальнейшие этапы в виде схемы. Обозначить ключевые ферменты. Использование определения транспортных форм холестерина в диагностике атеросклероза.

• Биосинтез холестерина в цитозоле клеток печени. Три этапа: 1) образование мевалоната (ключевой фермент ГМГ-КоА-редуктаза, лимитирующая скорость, ингибируется статинами); 2) превращение мевалоната в сквален через изопреноиды (ИППФ, ДМАПФ, ГПФ, ФПФ); 3) циклизация сквалена в холестерин.
• Транспортные формы: ЛПНП (атерогенные) и ЛПВП (антиатерогенные). В диагностике атеросклероза оценивают липидный спектр: общий ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ТГ. Повышение ХС-ЛПНП и снижение ХС-ЛПВП — риск атеросклероза.

Биосинтез холестерина происходит в цитозоле клеток, главным образом в печени. Процесс включает три этапа: образование мевалоновой кислоты, превращение мевалоновой кислоты в сквален и циклизация сквалена в холестерин.

1. Образование мевалоновой кислоты (первый этап):

• Две молекулы ацетил-КоА конденсируются с образованием ацетоацетил-КоА под действием тиолазы (ацетил-КоА-ацетилтрансферазы).
• Ацетоацетил-КоА реагирует с третьей молекулой ацетил-КоА, образуя 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА). Реакция катализируется ГМГ-КоА-синтазой.
• ГМГ-КоА восстанавливается до мевалоновой кислоты под действием ГМГ-КоА-редуктазы (ключевой фермент, регуляторная точка) с использованием двух молекул НАДФН. Реакция: ГМГ-КоА + 2 НАДФН + 2 H⁺ → [ГМГ-КоА-редуктаза] → мевалоновая кислота + КоА + 2 НАДФ⁺.

2. Превращение мевалоновой кислоты в сквален (второй этап):

• Мевалоновая кислота фосфорилируется с затратой 3 АТФ, образуя 5-пирофосфомевалонат, затем декарбоксилируется до изопентенилпирофосфата (ИППФ, C₅).
• ИППФ изомеризуется в диметилаллилпирофосфат (ДМАПФ).
• Конденсация ИППФ и ДМАПФ дает геранилпирофосфат (ГПФ, C₁₀).
• Добавление еще одной молекулы ИППФ к ГПФ образует фарнезилпирофосфат (ФПФ, C₁₅).
• Две молекулы ФПФ конденсируются с образованием сквалена (C₃₀) под действием скваленсинтазы, с использованием НАДФН.

3. Циклизация сквалена в холестерин (третий этап):

• Сквален циклизуется в ланостерол (C₃₀) под действием скваленмонооксигеназы и оксидоскваленциклазы.
• Ланостерол через ряд реакций (деметилирование, изомеризация, восстановление) превращается в холестерин (C₂₇). Ключевые ферменты: ланостерол-14α-деметилаза, Δ⁷-стеролредуктаза и другие.

Ключевые ферменты: ГМГ-КоА-редуктаза (лимитирующая скорость), ГМГ-КоА-синтаза, скваленсинтаза, скваленмонооксигеназа.

Использование транспортных форм холестерина в диагностике атеросклероза:

• Холестерин транспортируется в крови в составе липопротеинов: ЛПНП (липопротеины низкой плотности) и ЛПВП (липопротеины высокой плотности).
• Высокий уровень холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП) является основным фактором риска атеросклероза, так как ЛПНП способствуют отложению холестерина в стенках артерий.
• Высокий уровень холестерина ЛПВП (ХС-ЛПВП) считается защитным фактором, так как ЛПВП участвуют в обратном транспорте холестерина из тканей в печень.
• В диагностике атеросклероза оценивают липидный спектр крови: общий холестерин, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП и триглицериды. Повышение ХС-ЛПНП и снижение ХС-ЛПВП указывают на высокий риск атеросклеротических изменений.